Принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств и критерии безопасности комбинированной фармакотерапии
Скачать 0.64 Mb.
|
| Научные консультанты: | - доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Гуськова Татьяна Анатольевна |
| | - доктор медицинских наук, профессор Журавлева Марина Владимировна |
| Официальные оппоненты: | - доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Шимановский Николай Львович |
| | - доктор медицинских наук, профессор Ковалев Георгий Иванович |
| | - доктор медицинских наук, профессор Чиченков Олег Николаевич |
| Ведущая организация: | ФГУН «Институт токсикологии» Федерального медико-биологического агентства (г. Санкт-Петербург) |
| | |
Защита состоится «___»____________2012 г. в ____________ часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49)
Автореферат разослан «____»_____________2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Безопасность современной лекарственной терапии в большой степени зависит от адекватности оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств (ЛС), поскольку персонализированная фармакотерапия в подавляющем большинстве клинических случаев является комбинированной (Государственный реестр лекарственных средств, 2009; Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2011). Сложность клинической оценки и прогноза безопасности лекарственного взаимодействия обусловлена практически неограниченным разнообразием возможных сочетаний препаратов. Данные литературы свидетельствуют о значительном риске лекарственных осложнений при комбинированной фармакотерапии: 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными; нежелательные лекарственные реакции развиваются у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС; в 1/3 случаев причиной смерти от лекарственных осложнений явились взаимодействия ЛС. При этом, расходы на лечение осложнений, связанных с применением комбинаций ЛС, составляют половину затрат на терапию всех лекарственных осложнений (Кукес В.Г. и соавт., 2003, 2006, Белоусов Ю.Б., 2002).
Доклиническая и клиническая практика оценки безопасности лекарственных комбинаций свидетельствует о существенных недостатках методологии исследований лекарственного взаимодействия и дефиците его информационного обеспечения, что не согласуется с медицинской и социальной значимостью комбинированной фармакотерапии. Актуальность совершенствования методологии оценки безопасности ЛС и ее гармонизации с международными требованиями подтверждает «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», предусматривающая внедрение обязательных требований к правилам производства, доклинического и клинического изучения ЛС в соответствии с международными стандартами (GMP, GLP, GCP). Весомые основания, поддерживающие методологическую концепцию настоящего исследования, дает Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г.), определяющий лекарственные комбинации как оригинальное ЛС, эффективность и безопасность которого должны быть подтверждены результатами доклинических и клинических исследований (статья 4.11).
При комбинированной фармакотерапии ЛС могут взаимодействовать между собой, в связи с чем, риск токсических эффектов лекарственной комбинации зависит не только от токсичности отдельных ЛС, но и от характера их токсикологического взаимодействия, оценка которого требует специфического методологического подхода. Отсутствие адекватного подхода к оценке безопасности лекарственного взаимодействия приводит к фактическому дефициту доказательной информации не только для спонтанных сочетаний препаратов при полипрагмазии, но и для рекомендованных фиксированных или нефиксированных комбинаций ЛС.
В настоящее время проблемам лекарственного взаимодействия уделяется большое внимание, однако сведения о нежелательных эффектах при комбинированном применении ЛС базируются в основном на данных о фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии. Во многих случаях оценка безопасности комбинаций ЛС проводится без ссылки на результаты специальных токсикологических исследований. Особое клиническое значение с точки зрения безопасности совместного применения лекарств имеют эффекты потенцирования токсических свойств и расширение суммарного спектра токсичности за счет специфической токсичности (мутагенности, иммунотоксичности, репротоксичности, канцерогенности). Эти эффекты обычно не контролируются при проведении фармакотерапии и могут стать причиной последующих серьезных осложнений. Существующие этические и технические препятствия для клинической оценки токсического действия обусловливают ведущую роль доклинических исследований безопасности ЛС с помощью методов лекарственной токсикологии. Условия токсикологических экспериментов in vivo и in vitro, предполагающие использование экстремально высоких токсических доз, позволяют оценивать не только отчетливо выраженные эффекты, но и потенциальные токсические свойства ЛС. Анализ отечественных и зарубежных методических документов по изучению лекарственного взаимодействия и информации, содержащейся в инструкциях по применению комбинаций ЛС, свидетельствует об отсутствии единого методологического подхода и дискуссионном характере выбора критериев безопасности комбинированной фармакотерапии. Существующие методологические проблемы послужили основанием для включения в резолюцию 3-го Съезда токсикологов России (2008) соответствующего пункта, в котором указывается на необходимость «Разработать методические рекомендации по экспериментальному изучению потенциальных токсических эффектов лекарственного взаимодействия на доклиническом этапе разработки лекарственных средств» (Токсикологический вестник, 2009, №1, с. 2). В связи с вышеизложенным, разработка методологического подхода для доклинической оценки безопасности лекарственного взаимодействия представляет собой актуальное направление научных исследований.
Цель работы. Теоретическое и экспериментальное обоснование и разработка принципов доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия при комбинированном применении ЛС как составной части комплексной системы безопасности комбинированной фармакотерапии.
Задачи исследования.
Провести анализ данных литературы и методических документов по доклинической оценке безопасности взаимодействия ЛС.
Обосновать методологический подход к доклинической оценке риска токсикологического взаимодействия ЛС.
Разработать алгоритмы прогнозирования безопасности комбинаций ЛС.
Разработать методические рекомендации по планированию и интерпретации результатов токсикологических исследований комбинаций ЛС.
Разработать принципы комплексного информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии.
Обосновать критерии токсикологической адекватности комбинаций лекарственных средств.
Разработать формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия.
Апробировать предложенные методические приемы в практических токсикологических исследованиях комбинаций ЛС.
Научная новизна. Впервые обоснован и разработан комплексный методологический подход к доклинической оценке безопасности лекарственных комбинаций как специфической категории ЛС, обладающей уникальными свойствами.
Впервые проведен анализ специфической фармакологической активности и токсичности оригинальных соединений среди гомологичных производных разных химических классов в сравнении с НПВП для обоснования гомеостатической модели механизма лекарственного взаимодействия.
Впервые обоснована необходимость прогнозирования безопасности взаимодействия ЛС в доклинических токсикологических исследованиях.
Впервые в качестве прогностического критерия безопасности ЛС предложено понятие «комбинаторный фактор», характеризующее вариантное многообразие комбинаций различного количественного состава.
Впервые предложена система алгоритмов прогнозирования токсикологического взаимодействия ЛС при комбинированном применении.
Впервые разработаны методические приемы системного анализа результатов экспериментальной оценки токсикологического взаимодействия по степени риска и изменению параметров токсичности.
Практическая значимость. Разработаны методические рекомендации по доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС на основе комплексного методологического подхода, включающего прогнозирование риска и экспериментальную оценку эффектов токсикологического взаимодействия.
Предложенные критерии токсикологической оценки лекарственного взаимодействия с учетом факторов риска и популяции пациентов составляют аналитическую основу для проведения аргументированной экспертизы материалов по безопасности комбинированного применения ЛС.
Обоснована комплексная система информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии, включающая данные доклинических, клинических и пострегистрационных исследований лекарственного взаимодействия.
Предложен формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия для включения в инструкции по применению ЛС.
Реализация результатов исследования.
Результаты настоящего исследования использованы:
- в Методических указаниях по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2005 г. Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);
- в Методических указаниях по доклинической оценке безопасности взаимодействия лекарственных средств (Приняты редакционным советом к опубликованию в новом издании вышеуказанного «Руководства»);
- в Учебном пособии «Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под ред. проф. Н.И. Калетиной (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских и фармацевтических вузов); - в лекционных курсах Отдела образовательных программ повышения квалификации ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России (Акт о внедрении ФГБУ НЦЭСМП, 2010 г.); - в практике экспериментальной работы ОАО «НИИ витаминов» (Акты о внедрении ОАО «НИИ витаминов», 2010 г.).
Апробация материалов диссертации. Основные результаты исследования представлены и доложены на научных конференциях, конгрессах и заседаниях Ученого совета ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России: 4-й Всероссийский конгресс «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002 г.); 2-й съезд токсикологов России (Москва, 2003 г.); Школа для врачей по специальности «Токсикология» X РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.); XI РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.); 2-й Всероссийский съезд фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.); симпозиум «Актуальные вопросы доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов» XIV РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); 3-й съезд токсикологов России (Москва, 2008 г.); заседание секции №1 Ученого Совета ФГУ НЦ ЭСМП (08.06.2009 г.); II Конгресс международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010 г.); ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2010 г.); заседание секции №1 Ученого Совета ФГБУ НЦ ЭСМП (протокол №4 от 28.04.2011 г.); Конференция с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2011 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором проведен анализ данных литературы по комбинированной фармакотерапии и доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС. Автором самостоятельно выполнены экспериментальные исследования противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей активности, ульцерогенного действия и острой токсичности ЛС и биологически активных веществ, результаты которых анализируются для теоретического обоснования разработанного методологического подхода. Автором самостоятельно разработаны и оформлены методические рекомендации по доклинической оценке токсикологического взаимодействия; проведены аналитические исследования, на основании которых предложено использование «комбинаторного фактора» в качестве прогностического критерия. Основные результаты, представленные в диссертации, получены самим соискателем. Во всех работах, посвященных методологии доклинической оценки взаимодействия и разработке принципов комплексной программы по безопасности комбинированной фармакотерапии, выполненных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи, концепция основных методов, анализ полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки, их реализации, до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 63 печатные работы, 28 из них – в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России. Материалы публикаций, указанных в списке работ по теме диссертации, ранее не использовались в кандидатской диссертации.
Основные положения, выносимые на защиту.
Предлагаемый комплексный методологический подход обеспечивает доклиническую экспериментально-прогностическую оценку безопасности комбинированной фармакотерапии с учетом фармакодинамической уникальности свойств комбинаций ЛС.
Предлагаемый в качестве прогностического критерия «комбинаторный фактор» определяет прогрессию «фармакодинамической аморфности» и границы рациональности лекарственных комбинаций в зависимости от количества составляющих их компонентов.
Аналитическая система алгоритмов прогнозирования риска взаимодействия и интерпретации экспериментальных данных позволяет оценивать рациональность лекарственных комбинаций по прогностической или фактической токсикологической совместимости компонентов и токсикологической или терапевтической адекватности режима дозирования.
Результаты доклинической оценки токсикологического взаимодействия вместе с данными клинических исследований и пострегистрационного мониторинга безопасности комбинированной фармакотерапии составляют единый информационный блок с циклической системой обмена данных.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; 5 глав, включающих обзор литературы и результаты проведенного исследования; заключения и выводов; изложена на 287 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 35 таблиц. Библиография включает 247 источников, в том числе 114 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Добавить в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Область применения технического регламента в сфере обращения лекарственных средств 24 | | На втором этапе (8 и 9 семестры) – курс клинической фармакологии, где студенты изучают основные принципы лекарственной терапии, с... |
| Нтам, обеспечивающим безопасность, основные направления обеспечения безопасности транспортных средств, расчетные и расчетно-экспериментальные... | | Критерии и принципы обеспечения безопасности региональных социально-экономических систем1 |
| Настоящее руководство устанавливает принципы и правила (требования) надлежащей практики производства лекарственных средств для человека,... |  | Российскую Федерацию, вывозом из Российской Федерации, рекламой, отпуском, реализацией, передачей, применением, уничтожением лекарственных... |
| Российскую Федерацию, вывозом из Российской Федерации, рекламой, отпуском, реализацией, передачей, применением, уничтожением лекарственных... | | Настоящие Правила gmp распространяются на все виды лекарственных средств и устанавливают общие требования к их производству и контролю... |
| Настоящие Правила gmp распространяются на все виды лекарственных средств и устанавливают общие требования к их производству и контролю... | | Психофизиологические критерии оценки уровня безопасности человека при угрозе и возникновении экстремальных ситуаций |
Разместите кнопку на своём сайте: